Có nhiều tài liệu ghi khác nhau, trước năm 1836 chưa có tên. Địa bạ 1836 ghi Định Quán là một trong thôn của tổng Bình Tuy, huyện Phước Bình, Tỉnh Biên Hòa. Địa bạ 1845 ghi Định Quát nguyên là xứ Quáng Trung sau đổi ra Định Quán thuộc tổng Bình Tuy huyện Phước Bình. Bản đồ ATLAS năm 1908 có địa danh Định Quán. Đến năm 1924 còn gọi là làng Định Quán thuộc tổng Bình Tuy. Năm 1899, tổng Bình Tuy nhập vào tỉnh Đồng Nai Thượng do Toàn Quyền Đông Dương lập. Năm 1901, tỉnh Đồng Nai Thượng bị bãi bỏ nhưng đến năm 1920 được tái lập. Đến năm 1924, địa chí tỉnh Biên Hòa có ghi tổng Bình Tuy gồm 7 làng gồm: Định Quán, Cao Lang, Gia Canh, Thuận Tùng, Túc Trưng, Vĩnh An. Từ năm 1945 - 1951, Định Quán thuộc huyện Xuân Lộc của tỉnh Biên Hòa.

Ngày 24/4/1957, Định Quán trở thành một quận thuộc tỉnh Long Khánh do chính quyền Sài Gòn thành lập, gồm 2 tổng: Ta Lai, Bình Tuy.

Ngày 29/6/1957, chính quyền Việt Nam Cộng hòa tách một phần quận Định Quán (bờ trái sông La Ngà) để nhập vào tỉnh Bình Tuy mới thành lập (nay thuộc huyện Đức Linh, tỉnh Bình Thuận).

Năm 1959, tỉnh Phước Thành được thành lập, một phần quận Định Quán (bờ phải sông Đồng Nai) nhập vào tỉnh Phước Thành (tuy nhiên đến năm 1965, tỉnh Phước Thành giải thể, đất đai trả lại cho các tỉnh Biên Hòa, Bình Dương, Phước Long, Long Khánh như cũ).

Cuối năm 1974, quận Định Quán gồm 4 xã: Định Quán, Đồng Hiệp, Phương Thọ, Chánh Hưng.

Về phía chính quyền cách mạng, tháng 10 năm 1973, Trung ương Cục miền Nam lập tỉnh căn cứ Tân Phú gồm bốn huyện: Định Quán, Độc Lập, Tân Uyên, Phú Giáo. Đến tháng 10/1974, chuyển hai huyện Tân Uyên, Phú Giáo về tỉnh Thủ Dầu Một. Tỉnh Tân Phú còn lại hai huyện Định Quán và Độc Lập.

Năm 1976, tỉnh Tân Phú chuyển thành huyện Tân Phú, tỉnh Đồng Nai (tỉnh mới thành lập do hợp nhất 3 tỉnh Biên Hòa, Long Khánh, Phước Tuy).

Ngày 10 tháng 4 năm 1991, huyện Định Quán được tái lập trên cơ sở các xã của huyện Tân Phú tách ra. Khi tách ra, huyện Định Quán gồm thị trấn Định Quán và 6 xã: Phú Cường, Phú Hoa, Phú Hòa, Phú Ngọc, Phú Túc, Suối Nho.

Ngày 23 tháng 6 năm 1994, địa giới huyện Định Quán có sự thay đổi điều chỉnh như sau:

• Chia xã Phú Hoa thành 3 xã: Phú Lợi, Phú Vinh, Phú Tân;
• Chuyển giao ấp 7 có diện tích tự nhiên 1.369 hécta, nhân khẩu 2851 thuộc xã Phú Ngọc sang xã Phú Túc quản lý. Chia xã Phú Túc thành 3 xã mới: La Ngà, Túc Trưng, Phú Túc.
• Chia xã Phú Ngọc thành 3 xã: Thanh Sơn, Ngọc Định, Phú Ngọc. Chuyển giao 2.712 hécta diện tích tự nhiên và 6.434 nhân nhẩu của thị trấn Định Quán sang xã Phú Ngọc quản lý.
• Chia thị trấn Định Quán thành 2 đơn vị hành chính: thị trấn Định Quán và xã Gia Canh.

Từ đó, huyện có 14 đơn vị hành chính trực thuộc, gồm 1 thị trấn và 13 xã, giữ ổn định cho đến nay.